O jogo decorre num universo paralelo da série Devil May Cry.A história fala de um jovem na casa dos vinte anos chamado Dante (voz de Tim Phillips) e na sua viagem através da cidade fictícia de Limbo, uma cidade que aparentemente calma no início, mas que se transforma numa retorcida paródia de si mesma com demónios e outras monstruosidades que frequentemente tentam matar Dante. Durante o jogo, Dante é muitas vezes insultado e perseguido por Mundus (interpretado nesta versão como um demónio de aparência humana com um complexo de Deus), que procura matar Dante.

Vergil, o irmão gémeo de Dante, entrará no jogo. Vergil é o chefe da "The Order", uma organização encarregue de lutar contra os demónios que estão no controle, e recruta Dante para lutar com ele.