A vida de um assassino profissional sem passado é bem complicada. E não é coincidência que 47, o protagonista do primeiro jogo, decidiu se aposentar num convento siciliano. Mas sinceramente: alguém achava que essa paz iria durar?

O jogo continua de onde o anterior terminou, com o agente 47 se retirando para uma Igreja na Sicília, em busca de asilo e paz. Lá, ele passa a trabalhar como jardineiro, e se torna amigo do único padre, Vittorio. Mais que um amigo, Vittorio é seu mentor e confidente. Tudo ia bem, até que o padre é sequestrado, e seus raptores deixam uma nota pedindo quinhentos mil dólares em dois dias. Eventualmente, eles descobririam que mexer com 47 foi o maior, e último, erro de seus vidas. Para resgatar seu amigo, 47 decide voltar ao seu antigo emprego de assassino. Ele contata a ICA, que até então pensava que ele estava morto, e faz um trato com a sua organizadora, Diana: Ele fará alguns contratos para a empresa, e em troca eles irão usar sua tecnologia para ajudá-lo a encontrar Vittorio. Bem vindo de volta, 47. Você tem trabalho à fazer.

Com um roteiro intenso e empolgante, e mudanças sensatas na jogabilidade, Silent Assassin é o jogo responsável pelo embalo da série, e o que marca o ínicio do progresso. Muitos dos bugs anteriores foram corrigidos, e a furtividade está mais realista.