Alienígenas são temas recorrentes nos filmes e nos videogames, mas raramente um título coloca o jogador como protagonista um desses seres de outro planeta, ainda mais se eles têm intenções de acabar com a raça humana.

Assim como o filme "Marte Ataca!", de Tim Burton, "Destroy All Humans!" tem inspiração nos filmes dos ETs dos anos 50, estabelecendo os muitos estereótipos acerca desses habitantes de outros planetas. Foi nessa época que ocorreu um dos maiores incidentes da ufologia, em que ovnis e alienígenas teriam sido vistos em Roswell. Não por acaso, essa cidadezinha americana do Novo México inspira um dos mapas do game.